Στις 17 Σεπτεμβρίου 1999, o Jesse Gelsinger πέθανε αφού έλαβε πειραματική γονιδιακή θεραπεία από το εργαστήριο του James Wilson στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβανίας. Αυτή η τραγωδία διέκοψε την καριέρα του Wilson και σχεδόν έκλεισε ολόκληρο το πεδίο.
Ο Wilson και η ομάδα του κατέβασαν τα κεφάλια τους και πέρασαν την επόμενη δεκαετία αναζητώντας ασφαλέστερες γονιδιακές θεραπείες.
Σήμερα, ο ετήσιος προϋπολογισμός του εργαστηρίου του είναι 70 εκατομμυρίων δολαρίων και οι συνεργασίες βιοτεχνολογίας τροφοδοτούν την έκρηξη της γονιδιακής θεραπείας.
Η ΕΠΙΣΚΕΨΗ
Ο Stephen Squinto θυμάται έντονα την πρώτη του επίσκεψη στο εργαστήριο του James Wilson - αν μπορεί να το ονομάσει κανείς εργαστήριο. ΟWilson διευθύνει το Πρόγραμμα Γονιδιακής Θεραπείας και
το Κέντρο Ορφανών Νοσημάτων, το οποίο μαζί απασχολεί έναν στρατό περισσότερων από 200 ατόμων που εκτείνονται σε πολλούς ορόφους πολλαπλών κτιρίων στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβανίας. Το 2017, ο Squinto το βρήκε εκ μέρους της OrbiMed Advisors, μιας εταιρείας ιδιωτικών μετοχών που επικεντρώνεται στην υγεία.Ο επενδυτής πέρασε από σειρές εργαστηριακών πάγκων - βιολογίας,αλλά σε τεράστια κλίμακα. Πολλά δωμάτια είχαν μετατραπεί σε μικρές σουίτες κατασκευής που δημιουργούν AAVs - (ιοί που σχετίζονται με αδενοιούς, από την οικογένεια του παρβοϊού, είναι μικροί ιοί με ένα γονιδίωμα μονόκλωνου DNA. Αυτοί οι ιοί μπορούν να εισάγουν γενετικό υλικό σε μια συγκεκριμένη τοποθεσία με σχεδόν 100% βεβαιότητα) αυτοί οι ιοί λειτουργούν ως μοριακά φορτηγά αλληλογραφίας για την παροχή θεραπευτικών γονιδίων σε κύτταρα.
Ένας άλλος μέρος φιλοξενούσε πολλά ζώα - ποντίκια, πιθήκους, γάτες και σκύλους - στα οποία δοκιμάστηκαν οι πειραματικές γονιδιακές θεραπείες AAV. Και σχεδόν όλοι που γνώρισε ο Σκουίντο ήταν επιστήμονες. Ο Wilson εκπαίδευε μόνο μια χούφτα διδακτορικών φοιτητών κάθε φορά.
Ο Σκουίντο ήταν έκπληκτος. «Διαχειρίζεται το κέντρο γονιδιακής του θεραπείας σαν να έχει μια πολύ αποτελεσματική εταιρεία», σκέφτηκε. Με την υποδομή του Wilson και τις δεκαετίες τεχνογνωσίας, κάθε εταιρεία που χρηματοδοτείται από την εταιρεία Squinto θα μπορούσε να λειτουργήσει. «Είναι όλα εδώ», είπε στον Wilson. «Και είμαι πρόθυμος να το πληρώσω».
Τους επόμενους μήνες, το δίδυμο διαπραγματεύτηκε μια οικεία συμφωνία: θα συγκροτούσαν μια νέα εταιρεία και το εργαστήριο του Wilson στο Penn θα λειτουργούσε ως βραχίονας R&D. Θα ξεκινήσουν αναπτύσσοντας περαιτέρω γονιδιακές θεραπείες για πέντε σπάνιες νευρολογικές ασθένειες. Μόλις τελείωνε τη δοκιμή των θεραπειών σε πιθήκους, η εταιρεία βιοτεχνολογίας θα έπαιρνε τα δεδομένα και θα ζήτούσε από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων για άδεια για έναρξη κλινικών δοκιμών σε ανθρώπους.
Μετά τη συγκέντρωση πρόσθετων μετρητών από άλλους επενδυτές, η Passage Bio κυκλοφόρησε επίσημα τον Φεβρουάριο με 115,5 εκατομμύρια δολάρια. Αυτό το μήνα, το ξεκίνημα συγκέντρωσε επιπλέον 110 εκατομμύρια δολάρια. Σχεδιάζει να δοκιμάσει τρεις από τις γονιδιακές θεραπείες σε ανθρώπους τον επόμενο χρόνο.
''Τα πράγματα συμβαίνουν τόσο γρήγορα'', λέει ο Wilson με ένα δέος.
Για όσους είναι εξοικειωμένοι με την αργή ανίχνευση της ανάπτυξης φαρμάκων, η γονιδιακή θεραπεία κινείται με ταχύτητα αστραπής. Η έγκριση των δύο πρώτων γονιδιακών θεραπειών στις ΗΠΑ το 2018 και τα πολλά υποσχόμενα κλινικά δεδομένα σε πολλά άλλα έχουν υπερφορτίσει το πεδίο. Τα χρήματα, που δύσκολα συγκεντρώνονταν πριν από πολύ καιρό, κατακλύζουν τώρα ακαδημαϊκά εργαστήρια και εταιρείες που αναπτύσσουν γονιδιακές θεραπείες.
Το FDA μπορεί σχεδόν να συμβαδίσει με τον αναπτυσσόμενο αγωγό και προβλέπει τη λήψη περισσότερων από 200 αιτήσεων από ομάδες που θέλουν να δοκιμάσουν νέα κύτταρα και γονιδιακές θεραπείες. Ο ρυθμός είναι πηγή ενθουσιασμού και άγχους για όποιον ξεπεράσει τις κορυφές και τις κοιλότητες της γονιδιακής θεραπείας τις τελευταίες 3 δεκαετίες.
Και από όλους τους πρωτοπόρους του χώρου, ο 64χρονος Wilson μπορεί να νιώσει αυτή την ένταση πιο έντονα από οποιονδήποτε.
Η ΠΤΩΣΗ
Πριν από είκοσι χρόνια, σε ένα νεαρός άνδρας με την ονομασία Jesse Gelsinger, του εγχύθηκε μια μεγάλη δόση ιών γονιδιακού αποκλεισμού που σχεδιάστηκαν στο εργαστήριο του Wilson. Η πειραματική θεραπεία δημιουργήθηκε για τη θεραπεία μιας σπάνιας μεταβολικής ηπατικής νόσου. Ο στόχος ήταν να παραδώσει ένα λειτουργικό αντίγραφο του σπασμένου γονιδίου του εφήβου, αλλά οι ιοί οδήγησαν το ανοσοποιητικό του σύστημα σε υπερδραστηριότητα. Τέσσερις μέρες μετά τη θεραπεία, ο Gelsinger πέθανε. Ήταν η πρώτη δημόσια τραγωδία ενός πολύ υποτιμημένου πεδίου.
Τον Σεπτέμβριο, ο Τζέσε πέταξε στη Φιλαδέλφεια για να ξεκινήσει η κλινική δοκιμή.
Ένας χειρούργος στο Penn τον οδήγησε στο πρωτόκολλο και λίγες μέρες αργότερα, στις 13 Σεπτεμβρίου, του έκανε μια ένεση με μια μεγάλη δόση ιών γεμισμένων με γονίδια: 600 δισεκατομμύρια ανά κιλό σωματικού βάρους.
Μια νεαρή γυναίκα έλαβε πρόσφατα την ίδια δόση.
Μέχρι στιγμής, οι υψηλοί πυρετοί και τα συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη ήταν οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Ο Τζέσε ήταν ο 18ος ασθενής στη μελέτη και ο τελευταίος.
Η υγεία του Τζέσε επιδεινώθηκε γρήγορα.
Το ανοσοποιητικό του σύστημα υπερδιεγέρθηκε και ἐπαθε πολυοργανική ανεπάρκεια.
Παρά τις προσπάθειες να σώσoυν τη ζωή του, 4 ημέρες μετά την ένεση, στις 17 Σεπτεμβρίου, κηρύχθηκε εγκεφαλικά νεκρός και η οικογένειά του έδωσε άδεια να αφαιρέσουν την υποστήριξη της ζωής.
Αν και οι κλινικές δοκιμές αποτυγχάνουν συνεχώς, και στην πραγματικότητα και άλλοι άνθρωποι πέθαιναν κατά τη διάρκεια πειραματικών δοκιμών γονιδιακής θεραπείας, ο θάνατος του Τζέσε άρχισε να εγείρει τον φόβο για τους κινδύνους της γενετικής αλλοίωσης, της μετάλλαξης του ανθρώπου με την γονιδιακη θεραπεία
Οι ρυθμιστικές αρχές έκαναν έρευνες για την έρευνα της τραγωδίας.
Ξαφνικά, όλη η προσοχή στράφηκε στον Wilson και στο εργαστήριό του.
«Ο Jim ήταν ένα χρυσό αγόρι υψηλού προφίλ», λέει ο Tachi Yamada, ένας από τους μέντορες του στο Πανεπιστήμιο του Μίτσιγκαν. «Και ξέρετε τι συμβαίνει στα χρυσά αγόρια υψηλού προφίλ.
Ένα μικρό ολίσθηση και όλοι τους αποφεύγουν ».
Ο Γουίλσον δεν γνώρισε ποτέ τον Τζέσι.
Λίγα χρόνια νωρίτερα, το πανεπιστήμιο είχε απαγορεύσει στον Wilson να αλληλεπιδρά με ασθενείς, επειδή ίδρυσε μια εταιρεία βιοτεχνολογίας που ονομάζεται Genovo, η οποία παρείχε χρηματοδότηση στο ινστιτούτο που οδήγησε τις κλινικές δοκιμές και είχε δικαιώματα εμπορίας των ανακαλύψεών του.
Μετά τον θάνατο του Τζέσι, η σύνδεση προκάλεσε ισχυρισμούς ότι ο Γουίλσον ενήργησε απερίσκεπτα για κέρδος.
Έγινε ένα κρίσιμο σημείο στα μέσα ενημέρωσης.
Στα τέλη Νοεμβρίου, ο Wilson πέταξε στην Αριζόνα για να συναντήσει τον Paul Gelsinger, τον πατέρα του παιδιού που χάθηκε.
Βγήκαν για μια πεζοπορία και ο Gelsinger θυμάται ότι ο Wilson του περιέγραφε για το ινστιτούτο του, και πόσο πόσο χαμηλό ηθικό είχαν μετά την τραγωδία, το ότι έχασἆν ανθρώπους.
''Έπρεπε να τον σταματήσω και να του πω, ''Τζιμ, τα πράγματα θα μπορούσαν να είναι πολύ χειρότερα. Θα μπορούσε να είχες χάσει ένα δικό σου παιδί.'' Ο Γουίλσον υποχώρησε. Είχε ο ίδιος τέσσερα παιδιά. ''Είναι ένας πολύ φιλόδοξος τύπος'', λέει ο Gelsinger. "Και αυτό τον βάζει σε μπελάδες.''
Το FDA δημοσίευσε μια έκθεση που περιγράφει δεκάδες λάθη ή αποτυχίες της ομάδας του Wilson να ακολουθήσει το πρωτόκολλο και στις αρχές του 2000 έκλεισε όλες τις κλινικές δοκιμές στο κέντρο γονιδιακής θεραπείας στην Penn.
Αργότερα εκείνο το έτος, η οικογένεια Gelsinger μήνυσε το Penn - ο πατέρας του παιδιού, ο Gelsinger πίστευε ότι οι δεσμοί του Wilson με το Genovo και η βιασύνη του να είναι πρώτος στη θεραπεία μιας γενετικής ασθένειας είχε προκαλέσει στον ερευνητή να αναλάβει έναν περιττό κίνδυνο με τη ζωή του γιου του.
Αν και η αγωγή αυτή επιλύθηκε εξωδικαστικά σε μόλις 6 εβδομάδες, οι έρευνες από το Penn, το FDA και το Υπουργείο Δικαιοσύνης καθυστέρησαν για χρόνια.
Η Υποστήριξη για το πεδίο συνολικά καταποντίστηκε. Ήταν ιδιαίτερα απογοητευτικό για μια μικρή ομάδα ερευνητών που υπερασπίζονταν τη χρήση ενός διαφορετικού είδους φορέα παροχής γονιδίων: ιογενείς ιούς - τους AAV. Παρά τα παρόμοια ονόματά τους, τα AAV δεν σχετίζονται με τους αδενοϊούς που χρησιμοποίησε ο Wilson. Τα AAV ανακαλύφθηκαν για πρώτη φορά ως μολυσματικά δείγματα αδενοϊού το 1965. Αλλά πολλοί ιολόγοι πίστευαν ( οι ιολόγοι δυστυχώς πάντα πιστεύουν) ότι η μελέτη τους ήταν χάσιμο χρόνου, καθώς δεν συσχετίστηκαν με καμία ασθένεια. Αυτό το γεγονός θα τους έκανε αργότερα το μεγαλύτερο πλεονέκτημα της γονιδιακής θεραπείας.
''Η χρηματοδότηση σταμάτησε επειδή η Wall Street δεν μπορούσε να κάνει διάκριση μεταξύ του αδενοϊού και του σχετιζόμενου με σδενοιό '', λέει ο Richard Jude Samulski, διευθυντής του Gene Therapy Center του Πανεπιστημίου της Βόρειας Καρολίνας.
Καθώς εμφανίστηκαν λεπτομέρειες σχετικά με το θάνατο του Gelsinger, ολόκληρη η επιχείρηση γονιδιακής θεραπείας άρχισε να καταρρέει. Η οικογένεια Gelsinger υπέβαλε αγωγή.
Τα χρήματα των επενδυτών σταμάτησαν και οι νεοσύστατες επιχειρήσεις έκλεισαν.
Ο Γουίλσον βρέθηκε στο κέντρο πολλαπλών ερευνών.
Του αφαιρέθηκαν οι τίτλοι του, το κέντρο γονιδιακής θεραπείας του διαλύθηκε και του απαγορεύτηκε να κάνει άλλες κλινικές δοκιμές μέχρι το 2010.
Οι άνθρωποι τον απέφευγαν και δεν τον πλησίαζαν.
Παρ 'όλα αυτά - ή ίσως εξαιτίας αυτού - το εργαστήριο του Wilson συνέχισε να συνδέεται με μια νέα εστίαση στην εύρεση ασφαλέστερων ιών.
Η δουλειά τους οδήγησε στην ανακάλυψη και διάδοση νέων AAV, συμπεριλαμβανομένου ενός που χρησιμοποιήθηκε στην πρόσφατα εγκεκριμένη γονιδιακή θεραπεία Zolgensma, η οποία σώζει τις ζωές των βρεφών που γεννήθηκαν με μια κατατα άλλα θανατηφόρα νευρολογική νόσο.
Και το Zolgensma είναι μόνο η αρχή.
Με την τελευταία καταμέτρηση της Penn, περίπου 42 εταιρείες χρησιμοποιούν AAV που εμπίπτουν στις πατέντες του Wilson, καλύπτοντας σχεδόν 100 προγράμματα ανάπτυξης φαρμάκων.
Έντεκα από αυτές τις εταιρείες έχουν αποκτήσει άδειες από τη Regenxbio, μια εταιρεία που η Wilson ίδρυσε το 2009 για να εμπορευματοποιήσει την τεχνολογία του. Καθώς περισσότερες γονιδιακές θεραπείες αρχίζουν να χτυπούν την αγορά την επόμενη δεκαετία, το πανεπιστήμιο αναμένει ότι θα τις εκταμιεύσει..
''Πριν από δέκα χρόνια, κανείς δεν θα πλησίαζε τον Τζιμ σε απόσταση 6 μέτρων'', λέει ο Διευθύνων Σύμβουλος της Regenxbio, Ken Mills. (Δεν ήθελαν να συνδεθεί το όνομα τους ή της επιχείρησης τους με θανάτους) ''Τώρα όλοι είναι ευτυχείς να συνεργαστούν με τον Jim και του δίνουν πολλά χρήματα.''
Είναι μια εκπληκτική επιστροφή για την καριέρα του Wilson και γενικά τη γονιδιακή θεραπεία. Και ενώ μερικοί τον επαινούν για την κατάλυση της αναζωογόνησης του πεδίου της γονιδιακής θεραπείας, άλλοι τον κατηγορούν ακόμη για το θάνατό του παιδιού πριν από 20 χρόνια. Αλλά ένα πράγμα είναι ξεκάθαρο. Η γονιδιακή θεραπεία έχει επανέλθει στην αγορά και δεν μπορείτε να πείτε ότι θα συνέβαινε χωρίς τον Wilson.
Η γονιδιακή θεραπεία είναι εννοιολογικά απλή: δεδομένου ότι οι γενετικές ασθένειες προκαλούνται από ελαττωματικά γονίδια, (χωρίς επιστημνονική απόδειξη) δίνοντας σε κάποιον, ένα λειτουργικό αντίγραφο αυτού του γονιδίου θα μπορούσε να προσφέρει μια λύση.
Η πρόκληση είναι να βάλουμε τα θεραπευτικά γονίδια στο σώμα. Ο Γουίλσον και άλλοι τα έβαζαν σε κούφιους αδενοϊούς - οι οποίοι είναι φυσικά ικανοί να διεισδύουν σε κύτταρα για να διαδώσουν τα δικά τους γονίδια. Ο Wilson βλέπει τη γονιδιακή θεραπεία ως μια λιγότερο ακραία επιλογή από κάποιες σύγχρονες θεραπείες. Οι χειρουργοί είχαν ήδη μεταμοσχεύσει ολόκληρα συκώτια σε παιδιά με ανεπάρκεια OTC για να αποκαταστήσουν αυτό το ένζυμο που λείπει. Γιατί να μην το μεταφέρετε απλώς με το γονίδιο;
ΑΝΑΚΑΛΥΨΗ
Ο παλιός μέντορας του Wilson, ο Yamada παρακολούθησε την αποτυχία από τη κλινική δοκιμή γονιδιακής θεραπείας για την ανεπάρκεια OTC με απογοήτευση. Ο θάνατος του Τζέσε Τζέλσινγκερ είχε σαν αντίκτυπο τον έλεγχο και τον σκεπτικισμό σε ολόκληρο το πεδίο της γονιδιακής θεραπείας και ο Wilson ήταν ο κεραυνός του.
Ο Wilsonν σταμάτησε να πηγαίνει σε συνέδρια - δεν του ζητήθηκε πλέον να μιλήσει - και για χρόνια απέφυγε τον Τύπο. ''Νομίζω ότι λιγότερο ισχυρές προσωπικότητες θα είχαν καταστραφεί'', λέει ο Nelson Wivel, αναπληρωτής διευθυντής στο εργαστήριο του Wilson εκείνη την εποχή. "Αλλά ο Τζιμ είναι πολύ σκληρός."
Ο Yamada, εν τω μεταξύ, εγκατέλειψε πρόσφατα τον ακαδημαϊκό χώρο για να γίνει επικεφαλής Ε & Α στην Glaxo Smith Kline. Για τον Yamada, η εστίαση στη σύγκρουση συμφερόντων του Wilson λόγω της εταιρείας που είχε δημιουργήσει της Genovo ήταν υπερβολική.
''Ολόκληρος ο τομέας ήταν λανθασμένος ως κερδοσκοπικός, ένας πραγματικά ακατάλληλος δαιμονισμός μιας πολύ σημαντικής επιστήμης'', λέει ο Yamada. ''Το μισώ κάτι τέτοιο''.
Λίγο μετά το θάνατο του Jesse, ο Wilson και ο Yamada είχαν μια μακρά συζήτηση για το τι πρέπει να κάνουν στη συνέχεια. ''Πρέπει να μάθετε τι προκάλεσε το πρόβλημα'', συμβούλεψε ο Yamada.
Πριν ξεκινήσει η κλινική δοκιμή για να αντικαταστήσουν το γονίδιοα που ευθύνεται για την ανεπάρκεια OTC, το εργαστήριο του Wilson είχε δυσκολευτεί να ελέγξει την ανοσολογική απόκριση στους ιούς στα πειραματόζωα. Μία επανάληψη της θεραπείας σκότωσε ακόμη και πιθήκους σε υψηλές δόσεις, ( αυτό είχε γίνει πρίν δώσουν την δόση στο παιδί, το γνώριζαν ότι μπορούσε η κλινική δοκιμή τους να προκαλέσει θανάτους) οπότε ο Γουίλσον ζήτησε από έναν από τους ερευνητές του, τον Guangping Gao να τροποποιήσει και να κατασκευάσει έναν εξασθενημένο αδενοϊό - έναν που να μεταφέρει γονίδια, αλλά να μην πυροδοτεί τα Τ κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος να επιτεθούν στο συκώτι.
Όταν το σώμα του Τζέσε άρχισε να καταρρέει μέσα σε μια μέρα από την ένεση του αδενοϊού, ο Γουίλσον γνώριζε ότι τα Τ κύτταρα δεν θα μπορούσαν να είναι ο ένοχος, αφού χρειάζονται μια εβδομάδα ή περισσότερο για να προκαλέσουν την επίθεσή τους.
Το πρόβλημα φάνηκε να έχει σχέση με έναν διαφορετικό κλάδο της άμυνας του σώματός μας, που ονομάζεται έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα.
Η ομάδα του Wilson δεν θεώρησε ποτέ ότι το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα θα αποτελούσε ένα πρόβλημα και δεν υπήρχε προφανής τρόπος για τον επανασχεδιασμό των αδενοϊών γύρω από αυτό.
Η αποστολή του Wilson έγινε η εύρεση ασφαλέστερων οχημάτων μεταφοράς γονιδίων, εκείνων που να μην πυροδοτούν το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα. Χρειαζόταν χρήματα.
«Ποτέ δεν ένιωθα ότι θα απομακρυνόμουν από την επιστήμη», λέει ο Wilson.
«Ανησυχούσα ότι δεν θα μου επιτρεπόταν να το κάνω».
Ο Yamada, ο μέντορας του που είχε μεταπηδήσει στην GSK, πίστευε ότι ο Γουίλσον ήταν η καλύτερη ελπίδα της γονιδιακής θεραπείας και ήδη σχεδίαζε ένα σχέδιο για τη χρηματοδότηση του εργαστηρίου του Γουίλσον.
«Από την άποψη του Jim, φαινόταν αρκετά εύκολο», λέει ο Yamada.
Αλλά μέσα στην GSK, ήταν πολύ δύσκολο.
Πολλοί θεώρησαν ότι η γονιδιακή θεραπεία δεν ήταν έτοιμη για πρώτη φορά.
Άλλοι ανησυχούσαν για την φήμη της GSK να συνεργάζεται με έναν επιστήμονα που απολύθηκε από το FDA.
O Yamada ήταν έτοιμoς να τους παρακάμψει όλους, αν χρειαζόταν, αλλά δεν χρειάστηκε.
Τον Ιούλιο του 2000, τα μετρητά από την GSK έφτασαν, επιτρέποντας στο εργαστήριο του Wilson να ξεκινήσει να αναπτύσσει μια νέα γενιά ασφαλέστερων γονιδιακών θεραπειών με πλήρη ισχύ. Τα 29,4 εκατομμύρια δολάρια που η GSK παρείχε στον Wilson τα επόμενα 9 χρόνια ήταν μια σωτηρία, η χρηματοδότηση αυτή είχε διάρκεια μέχρι το 2019, αλλά συνοδεύτηκε από διάφορα συμβόλαια : η μεγάλη φαρμακευτική εταιρεία διέθετε τα δικαιώματα για ανακαλύψεις που έγιναν με τα χρήματά της.
Δεν χρειάστηκε πολύς χρόνος για να σημειωθεί πρόοδος στο εργαστήριο του Wilson. Η ομάδα είχε ήδη προσπαθήσει να χρησιμοποιήσει AAV ως εναλλακτικές λύσεις για τους αδενοϊούς. Τα προηγούμενα 35 χρόνια, οι επιστήμονες ανακάλυψαν μόνο έξι παραλλαγές AAV, και παρόλο που φαινόταν ασφαλείς, καμία από αυτές δεν ήταν ιδιαίτερα καλή στην παράδοση γονιδίων.
Τον Ιούλιο του 2001, ένα χρόνο μετά την πρώτη άφιξη των χρημάτων της GSK, ο Gao άρχισε να ψάχνει για νέα ΑΑν χρησιμοποιώντας μια τεχνική που ονομάζεται αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης PCR για να τραβήξει θραύσματα του ιικού DNA από τον ιστό πιθήκου.
Όταν ο Gao παρουσίασε για πρώτη φορά τα δεδομένα σε μια εργαστηριακή συνάντηση στα μέσα Δεκεμβρίου, ο Wilson ήταν δύσπιστος. Αργότερα εκείνο το απόγευμα, ο Γουίλσον μπήκε στο γραφείο του Gao και τον ρώτησε για τις μεθόδους και τις ερμηνείες του.
Τέλος, ο Γουίλσον παραδέχτηκε, «Gao, νομίζω ότι πατήσατε σε ένα ορυχείο χρυσού», θυμάται ο Gao.
Ο Wilson ζήτησε από έναν άλλο επιστήμονα να επαναλάβει το πείραμα.
Όταν τα αποτελέσματα κράτησαν, ο Wilson κάλεσε την ομάδα μαζί το Σάββατο την άνοιξη του 2002 για να επανεξετάσει τα αποτελέσματα. Κατά τη διάρκεια του απογεύματος, η ομάδα άρχισε να συνειδητοποιεί ότι είχαν σκοντάψει σε μια νέα, πολύ διαφορετική οικογένεια AAVs . Αλλά θα ήταν καλύτερη από τα υπάρχοντες έξι;
ΔΙΑΔΟΣΗ
Ο Gao και η ομάδα πέρασαν τον επόμενο χρόνο προσπαθώντας να κατανοήσουν και να δοκιμάσουν τους νέους AAV. Η πρώτη τους μελέτη απομόνωσε μόνο θραύσματα αλληλουχιών καψιδίου AAV - τον γενετικό κώδικα για τα εξωτερικά κελύφη των ιών - έτσι έπρεπε ακόμη να απομονώσουν τις πλήρεις αλληλουχίες, να τις μετατρέψουν σε χρησιμοποιήσιμους ιούς και να τις δοκιμάσουν σε ζώα.
Οι δύο πρώτοι που επέλεξαν, που ονομάστηκαν AAV7 και AAV8, ήταν 10-100 φορές πιο καλοί στο να μεταφέρουν γονίδια σε κύτταρα από ότι οι έξι προηγουμένως γνωστοί ιοί. Ένας ιός που ανακάλυψε ο Gao το 2003 που ονομάζεται AAV9 φαινόταν ακόμη καλύτερος.
Αρχικά, ο Wilson προσπάθησε να δημοσιεύσει το έργο. "Η γονιδιακή θεραπεία ήταν ακόμα υπό τη σκιά του Jesse Gelsinger", λέει ο Gao.
Οι άνθρωποι είχαν χάσει την πίστη τους όχι μόνο στο εργαστήριο του Wilson αλλά και στο πεδίο στο σύνολό του. Επιπλέον, ήταν σχεδόν παράλογο ότι κανείς δεν είχε ανακαλύψει αυτούς τους φερόμενους νέους ιούς πριν.
Τελικά, τον Μάρτιο του 2002, οι ερευνητές της Πεν έπεισαν τον Thomas Shenk, έναν σεβαστό ιολόγο στο Πανεπιστήμιο του Πρίνστον, να επανεξετάσει την δημοσίευση για τα Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής, όπου δημοσιεύθηκε online τον Αύγουστο.
Την ίδια χρονιά, ένας έξυπνος μαθητής με το όνομα Luk Vandenberghe προσχώρησε στο εργαστήριο του Wilson - αν και άλλοι επιστήμονες τον προειδοποίησαν για αυτόν. Έμεινε ο μοναδικός μεταπτυχιακός φοιτητής του Wilson για αρκετά χρόνια. Αυτή η περίοδος ήταν έντονη περίοδος απομόνωσης, χαρακτηρισμού και δοκιμής νέων AAV, θυμάται ο Vandenberghe. «Κάποτε το αποκαλούσα το gulag του εργαστηρίου Wilson, "αστειεύεται.
Ο Γουίλσον ήταν πρόθυμος να δώσει τους νέους ιούς στα χέρια άλλων ερευνητών που θα μπορούσαν να δείξουν ανεξάρτητα ότι ήταν σε θέση ναλειτουργήσουν, αλλά συνάντησε ένα εμπόδιο. Η GSK κατείχε τα δικαιώματα για τους ιούς και η φαρμακευτική εταιρεία δεν ενδιαφερόταν να τους μοιραστεί.
Η εταιρεία δεν ήθελε άλλες ομάδες να καταθέσουν διπλώματα ευρεσιτεχνίας με βάση αυτή την τεχνολογία. Το πιο σημαντικό, η GSK ανησυχούσε ότι ένα άσχημο πείραμα θα έθετε σε κίνδυνο τους ασθενείς και ολόκληρο το πεδίο.
Ο Γουίλσον ήταν έξαλλος. "Δεν ήταν αποδεκτό να περιορίσουμε τη διανομή αυτών", θυμάται. Υποστήριξε ότι οι ακαδημαϊκοί είχαν την υποχρέωση να μοιράζονται το αρχικό τους υλικό και ότι όποιος θέλει να χρησιμοποιήσει τους AAV θα μπορούσε να τους τροποποιήσει γενετικά ούτως ή άλλως.
Τελικά, η GSK επέτρεψε στην Penn να διανείμει τους AAV σε ακαδημαϊκούς βάσει συμφωνιών μεταφοράς υλικού.
Τα επόμενα χρόνια, το ιογενές κέντρο φορέας του Penn έγινε το Αmazon των AAV. Οι επιστήμονες της Πεν έκαναν χιλιάδες προετοιμασίες AAV το χρόνο που τους χρησιμοποιούσαν εσωτερικά και τους διένημαν σε άλλους.
«Τα στέλναμε παντού», λέει ο Vandenberghe. "Σε κάποιο σημείο ανησυχούσαμε ότι παρόλο που το δημιουργήσαμε, δεν θα κάνουμε τις πιο ενδιαφέρουσες παρατηρήσεις για τη δική μας τεχνολογία." Είχαν δίκιο.
Άλλοι ερευνητές χρησιμοποίησαν τους κοινόχρηστους AAV για να κάνουν μερικές από τις πιο συναρπαστικές ανακαλύψεις της επόμενης δεκαετίας.
Για παράδειγμα, μια ομάδα στο Νοσοκομείο Παιδιών Nationwide στο Οχάιο διαπίστωσε ότι ο AAV9 μπόρεσε να διασχίσει τον προστατευτικό αιματοεγκεφαλικό φραγμό που συνήθως κρατά τα φάρμακα - και τους ιούς - έξω.
Μια ομάδα στο St. Jude Children's Research Hospital και University College London ανέπτυξε μια πειραματική γονιδιακή θεραπεία για την αιμορροφιλία Β χρησιμοποιώντας το AAV8.
Καθώς οι περισσότερες ομάδες άρχισαν να χρησιμοποιούν τους ιούς του Wilson, κατέστη σαφές ότι θα ήθελαν εμπορικές άδειες να αναπτύξουν καλές θεραπείες γονιδίων.
Και πάλι, η GSK δεν θα υποχωρούσε. Ακόμη χειρότερα, ο Γουίλσον έμαθε επίσης ότι η χρηματοδότησή της GSK θα σταματούσε.
Είπε σε μερικούς δικηγόρους φίλους, τον Allan Fox και τον Daniel Kiser, για το δίλημμα του, και ήρθαν στο Penn το Νοέμβριο του 2007, μαζί με τον Ken Mills, για να βοηθήσουν τον Wilson να καταλάβει πώς θα μπορούσε να πάρει τα δικαιώματα στους ιούς του.
Μετά από περισσότερο από ένα χρόνο διαπραγμάτευσης, η ομάδα πήρε τελικά τα δικαιώματα των AAVs του Wilson τον Μάρτιο του 2009 και τα στέγασε σε μια νέα εταιρεία που αργότερα ονομάστηκε Regenxbio. Τα έγγραφα για την εταιρεία κατέστησαν σαφή το σκοπό της: να εμπορευματοποιήσει την τεχνολογία του Wilson.
Ενάμισι χρόνια αργότερα, ένας δημοσιογράφος της Φιλαδέλφειας Inquirer κάλεσε τον Paul Gelsinger, ρωτώντας αν είχε δει τον Wilson στα νέα.
Η Regenxbio κυκλοφόρησε στο χρηματιστήριο Nasdaq στις 17 Σεπτεμβρίου 2015 - την 16η επέτειο του θανάτου του Jesse.
Τα βίντεο της εκδήλωσης έδειξαν ότι ο Wilson μαζί με τον δικηγόρο του και παράλληλα διευθύνοντα σύμβουλο της Regenxbio τον Mills χτύπησαν το κουδούνι έναρξης εν μέσω πτώσης κομφετί.
Ο Gelsinger σοκαρίστηκε που ο καθένας θα μπορούσε να είναι τόσο αναίσθητος ή να αγνοεί τις πράξεις του. «Μου το είχε πεί ότι όλο αυτό είχε να κάνει με τα χρήματα».
Regenxbio CEO Ken Mills (center) and James Wilson (center left) celebrate the initial public offering of their gene therapy company Regenxbio on Sept. 17, 2015, the 16th anniversary of Jesse Gelsinger's death.
Ο γιος του Wilson Matt θυμάται τη στιγμή που η γονιδιακή θεραπεία ήταν άνω κάτω. Κατά τη διάρκεια του δείπνου σε ένα μεξικάνικο εστιατόριο το 2011, ο μπαμπάς του, ο Τζέιμς, μιλούσε για μια γονιδιακή θεραπεία αιμοφιλίας. Το ότι η συνομιλία είχε μετατραπεί σε ιούς ήταν τυπική: Ο Ματ μεγάλωσε σε ένα σπίτι κορεσμένο με την επιστήμη.
Ο μπαμπάς του διάβαζε το θρίλερ του ιού Έμπολα ''The Hot Zone'' φωναχτά ως παιδί. Όταν ο Ματ ήταν 16 ετών, άρχισε να εργάζεται στο εργαστήριο του μπαμπά του. «Ήμουν φθηνό εργατικό προσωπικό», είπε. Αργότερα ανέλαβε ηγετικό ρόλο στην εταιρεία του πατέρα του την Scout Bio, η οποία αναπτύσσει γονιδιακές θεραπείες για γάτες και σκύλους.
Ο Ματ άκουγε συχνά για τους τελευταίους αγώνες και τις επιτυχίες της χρήσης ιών για την παροχή θεραπευτικών γονιδίων. Στο εστιατόριο, ο πατέρας του εξηγούσε τα εκπληκτικά αποτελέσματα μιας κλινικής δοκιμής που διεξήχθη στο UCL που χρησιμοποίησε τον AAV8. «Είχε ένα τεράστιο χαμόγελο στο πρόσωπό του και τόνισε πόσο θα άλλαζε αυτό το πεδίο», θυμάται ο Matt. Όταν δημοσιεύθηκε η δημοσίευση τον Δεκέμβριο του 2011, ο Τζέιμς Γουίλσον φώναξε, "Καλά Χριστούγεννα για την αιμορροφιλία!"
Αυτά τα δεδομένα ξύπνησαν τους επενδυτές στη γονιδιακή θεραπεία. Θα χρειαστούν και άλλα χρόνια για να ανοίξουν οι οικονομικές πύλες, αλλά όταν το κάνουν, η ανάπτυξη μιας δεκαετίας που είχε παρκαριστεί στα ράφια των πανεπιστημίων θα ήταν ώριμη για πλέον να επενδύσουν.
Ο Τζέιμς Γουίλσον επαναπροσδιόρισε την καριέρα του ακόμη μια φορά, αλλάζοντας από κλινικός πρωτοπόρος σε κατασκευαστή εργαλείων. Τώρα που είχε τελειώσει η μακροχρόνια απαγόρευσή του από κλινικές δοκιμές, είδε την ευκαιρία να εξελιχθεί ξανά.
«Πρέπει να μορφοποιήσουμε για να υποστηρίξουμε τη βιομηχανία καθώς προσπαθεί να επιστρέψει στα πόδια της»
Ο Wilson θυμάται να ρωτάει την ομάδα του. "Ήταν μια μεγάλη επανάληψη και ήμασταν διστακτικοί." Αυτό θα σήμαινε την επέκταση του προσωπικού ώστε να συμπεριλάβει τοξικολόγους, διευθυντές μελέτης, διευθυντές συμμαχίας και άλλους καλά αμειβόμενους επαγγελματίες που απαιτούνται για να μετατρέψουν τις επιστημονικές ιδέες σε πειραματικές θεραπείες έτοιμες να δοκιμαστούν σε ανθρώπους. «Έπρεπε βασικά να γίνουμε το υβρίδιο της βιομηχανίας και της ακαδημίας», λέει ο Wilson.
Τόσο η ομάδα του Πεν όσο και του Γουίλσον ήταν υποστηρικτικές, και καθώς οι επιχειρήσεις τους μεγάλωναν, ο Γουίλσον ανέπτυξε ένα μάντρα που επαναλαμβάνει στον εαυτό του πολλές φορές κάθε μέρα: «καινοτομείς, εκτελείς και διαφοροποιείς».
Η ομάδα του άρχισε να χρησιμοποιεί τους AAV8 και AAV9 για να δημιουργήσει πειραματικές γονιδιακές θεραπείες για μια σειρά από σπάνιες ασθένειες.
Το 2013, αρκετά προγράμματα από το εργαστήριό του - συμπεριλαμβανομένου ενός για τη νόσο του Jesse Gelsinger, η ανεπάρκεια OTC - αποτέλεσαν τη βάση ενός spin-off της Regenxbio που ονομάζεται Dimension Therapeutics.
Ένα χρόνο αργότερα, η Regenxbio ενίσχυσε τη χρηματοδότησή της στο εργαστήριο του Wilson. Η εταιρεία ήθελε να ξεκινήσει τον δικό της αγωγό κλινικών προγραμμάτων αντί να παρέχει απλώς AAV σε άλλους.
Και μετά από χρόνια λειτουργίας σε σχετική απομόνωση, άρχισαν να τον πλησιάζουν οι φαρμακευτικές εταιρείες.
Εταιρείες όπως οι Biogen, Johnson & Johnson, Moderna και Precision BioSciences, με προγράμματα που εκτελούν το φάσμα από κοινές καταστάσεις όπως το Αλτσχάιμερ έως τις σπάνιες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της ανεπάρκειας OTC. Ο ήδη μεγάλος ετήσιος προϋπολογισμός του Wilson αυξήθηκε κατά αρκετά εκατομμύρια κατά τη διάρκεια των ετών της GSK και σήμαρα φτάνει το ποσό των 70 εκατομμυρίων δολαρίων.
Ο Γουίλσον δεν είναι μόνος του στους στενούς δεσμούς του με τη βιοτεχνολογία.
Μια χούφτα ακαδημαϊκοί με επιχειρηματική τάση έχουν μετατρέψει τα βιοϊατρικά εργαστήριά τους σε start up επιχειρήσεις, τροφοδοτούμενα από στρατεύματα πρώιμων μεταπτυχιακών φοιτητών και μεταδιδακτορικών. Ωστόσο, το εργαστήριο του Wilson ξεχωρίζει για την κλίμακα του και για τη μεγάλη του στελέχωση από πιο έμπειρους επιστήμονες που αναπτύσσουν παράλληλα δεκάδες πειραματικές γονιδιακές θεραπείες. Ο στόχος του εργαστηρίου είναι η συλλογή αρκετών δεδομένων για την υποστήριξη νέων ερευνητικών εφαρμογών φαρμάκων (IND) - την τεκμηρίωση που πρέπει να υποβληθεί στο FDA πριν από την έναρξη κλινικών δοκιμών σε ανθρώπους.
«Αυτές είναι έντονες προσπάθειες που συνήθως πραγματοποιούνται σε εταιρείες ανάπτυξης φαρμάκων», εξηγεί ο Vandenberghe, ο οποίος ξεκίνησε το δικό του εργαστήριο στο Massachusetts Eye and Ear το 2012.
''Τώρα υπάρχει μια ακαδημαϊκή ομάδα που προσπαθεί να ανταγωνιστεί με αυτό, και ειλικρινά, να τις εξυπηρετήσει. " Κατά την εκτίμησή του, το εργαστήριο του Wilson έχει γίνει σε μεγάλο βαθμό "αποθήκη IND".
Αν και κάθε πειραματική γονιδιακή θεραπεία πρέπει να δοκιμαστεί εκ νέου, θα πρέπει να είναι σχετικά απλή η εκκίνηση πολλών ακόμη προγραμμάτων που χρησιμοποιούν τον ίδιο AAV, το καθένα απλώς γεμάτο με διαφορετικό γονίδιο. "Αυτό θα οδηγήσει πραγματικά σε απλοποίηση της διαδικασίας ανάπτυξης φαρμάκων", λέει ο Wilson.
Στην πραγματικότητα, έχει ήδη γίνει.
Το 2016, το εργαστήριο του Wilson προσέλαβε την Juliette Hordeaux, ειδική σε διαταραχές της αποθήκευσης λυσοσωμάτων, για να προωθήσει μια προσπάθεια ανάπτυξης γονιδιακών θεραπειών για μια συλλογή 60 σχετικών σπάνιων ασθενειών, καθε μιά από μια μετάλλαξη σε ένα διαφορετικό γονίδιο. Η ομάδα της εργάζεται ήδη σε 12 από αυτές.
«Όταν είστε επιστήμονας που εργάζεται εδώ, αισθάνεστε ότι τίποτα δεν είναι αδύνατο», λέει.
ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ
Ο Τζέρι Μεντέλ αναπνέει ανακούφιση. Τον Μάιο του 2014, ο νευρολόγος στο Νοσοκομείο Παιδιών Nationwide στο Οχάιο έδωσε σε ένα μωρό μια ένεση ιών - περίπου 67 τρισεκατομμύρια ιοί ανά χιλιόγραμμο σωματικού βάρους, περισσότερο από 100 φορές τη δόση των αδενοϊών που σκότωσαν τον Jesse Gelsinger 15 χρόνια πριν. Αυτοί οι ιοί υποτίθεται ότι ήταν ασφαλέστεροι, ήταν AAV9.
Αυτό το βρέφος γεννήθηκε με μυϊκή ατροφία της σπονδυλικής στήλης, μια συνήθως θανατηφόρα νευροεκφυλιστική ασθένεια. Αμέσως μετά την ένεση, το βρέφος φάνηκε να πάει καλά. Αλλά μερικές εβδομάδες αργότερα, αυξήθηκαν τα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων αυξήθηκαν στα ύψη. Ο Μεντέλ υποψιάστηκε ότι παρόλο που μερικοί AAV9 έφτασαν στους νευρώνες του βρέφους, οι περισσότεροι από τους ιούς είχαν κολλήσει στο ήπαρ, όπου προκαλούσαν μαζική φλεγμονή. "Το μόνο που περνούσα από το μυαλό μου ήταν ο Jesse Gelsinger ξανά και το τέλος του AAV", θυμάται ο Mendell.
Πριν από δέκα χρόνια, κανείς δεν θα πλησίαζε τον Jim στα 6 μἐτρα. Τώρα όλοι είναι ευτυχείς δουλέψουν με τον Jim και του δίνουν πολλά χρήματα.
Ken Mills, Διευθύνων Σύμβουλος, Regenxbio
Ευτυχώς, ο Mendell μπόρεσε να καταστείλει τη φλεγμονή με πρεδνιζόνη, ένα στεροειδές που τώρα δίδεται προληπτικά σε βρέφη που λαμβάνουν γονιδιακή θεραπεία. Τα αποτελέσματα της μελέτης των 15 ασθενών, που δημοσιεύθηκε τον Νοέμβριο του 2017, έδειξαν ότι όλα τα βρέφη ήταν ακόμα ζωντανά σε 20 μήνες. Μερικά μπορούσαν ακόμη και να καθίσουν, μιλήσουν και να περπατήσουν. Επιτέλους, η γονιδιακή θεραπεία έσωσε ζωές.
Τον Δεκέμβριο, η FDA ενέκρινε την πρώτη ιογενή γονιδιακή θεραπεία στις ΗΠΑ, μια θεραπεία για κληρονομική τύφλωση που χρησιμοποιεί AAV2. Και τον Απρίλιο του 2018, ο ελβετικός γίγαντας φαρμάκων Novartis συμφώνησε να πληρώσει 8,7 δισεκατομμύρια δολάρια για μια εταιρεία που ονομάζεται AveXis, στο Nationwide Children’s Hospital που εργάζεται για την εμπορία της θεραπείας της σπονδυλικής μυϊκής ατροφίας, γνωστή τώρα ως Zolgensma. Αυτή η θεραπεία εγκρίθηκε για πώληση τον Μάιο. Η εκδήλωση γονιδιακής θεραπείας είναι πλέον σε πλήρη εξέλιξη και ο αναζωογονημένος ενθουσιασμός μειώνει τις παλιές ανησυχίες.
"Ο Jim ανησυχεί πολύ για αυτές τις υψηλές δόσεις", λέει ο Mendell.
Τον Φεβρουάριο του 2018, ο Wilson δημοσίευσε μια μικρή μελέτη που δείχνει ότι υψηλές δόσεις ιού παρόμοιου με το AAV9 προκάλεσαν τόσο σοβαρή τοξικότητα σε πιθήκους και χοιρίδια που τα ζώα έπρεπε να υποβληθούν σε ευθανασία. Δύο εβδομάδες πριν, είχε παραιτήθηκε επίσης από το επιστημονικό συμβουλευτικό συμβούλιο της Solid Biosciences, μιας εταιρείας που χρησιμοποιεί υψηλές δόσεις AAV9 για θεραπείες μυϊκής δυστροφίας.
Ο Wilson παραδέχεται ότι οι επιστήμονες δεν καταλαβαίνουν ακόμη πλήρως γιατί ο AAV γίνεται τοξικός σε μια συγκεκριμένη δόση, αλλά είναι σαφές ότι χωρίς αποτελεσματικότερα αγγεία διανομής γονιδίων, οι υψηλές δόσεις μπορεί να είναι ο μόνος τρόπος για τη διόρθωση αρκετών κυττάρων για ορισμένες καταστάσεις, ιδιαίτερα μυϊκές παθήσεις. Οι υψηλές δόσεις δημιουργούν επίσης το πρόσθετο εμπόδιο στην απλή παραγωγή αρκετών ιών για μια θεραπεία. Αυτές οι ανησυχίες καθοδήγησαν τη στρατηγική της νέας εταιρείας του Wilson, την Passage Bio, η οποία επικεντρώνεται σε σπάνιες γενετικές νευρολογικές καταστάσεις.
«Προσπαθήσαμε να επιλέξουμε ασθένειες για τις οποίες θα απαιτηθούν πολύ, πολύ χαμηλές δόσεις», λέει ο Squinto της OrbiMed, ο προσωρινός διευθύνων σύμβουλος της εταιρείας. Η εταιρεία σχεδιάζει επίσης την ένεση AAV απευθείας στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, το οποίο θα πρέπει να απαιτεί μικρότερες δόσεις από τις συστηματικές ενέσεις που χρησιμοποιούνται στη Zolgensma. "Ο Τζιμ βρίσκεται στο σημείο της καριέρας του, όπου δεν πρόκειται να πάρει πάρα πολλά ρίσκα", λέει ο Squinto. «Θα ξέρουμε όσο περισσότερα μπορούμε πριν πάμε στον πειραματισμό του ανθρώπου».
Η αναζωπύρωση της γονιδιακής θεραπείας έχει ξυπνήσει τις ανησυχίες του Paul Gelsinger πατέρα του παιδιού, για την ασφάλειά της. Πέρυσι, όταν έμαθε ότι η Ultragenyx Pharmaceutical διεξήγαγε μια νέα κλινική δοκιμή για έλλειψη OTC, έστειλε email στην εταιρεία, ελπίζοντας ότι θα ήταν πιο προσεκτική από ό, τι ο Wilson ήταν 2 δεκαετίες νωρίτερα.
Ο Διευθύνων Σύμβουλος της Ultragenyx Emil Kakkis κάλεσε τον Gelsinger και τη σύζυγό του να επισκεφθούν την εταιρεία στο Cambridge της Μασαχουσέτης. Κατά τη διάρκεια της επίσκεψής τους τον Μάιο, ο Kakkis έδειξε στον Γκελίνγκερ μια αίθουσα συνεδριάσεων αφιερωμένη στην Τζέσι. Μια πλάκα με το όνομα και την εικόνα του κρέμεται από την πόρτα. «Το θέμα είναι να μας κάνει όταν περπατάμε στο δωμάτιο να τον θυμόμαστε», λέει ο Kakkis.
Η Ultragenyx έλαβε το πρόγραμμα ανεπάρκειας OTC όταν απέκτησε το Dimension Therapeutics το 2017, αν και η εταιρεία δεν διαφημίζει ότι η προέλευση του προγράμματος βρίσκεται στο εργαστήριο του Wilson, λόγω του παρελθόντος.
ΝΟΜΟΘΕΣΙΑ
Στις 4 Ιουνίου 2019, το Penn Center for Innovation, το γραφείο μεταφοράς τεχνολογίας του πανεπιστημίου, διοργάνωσε μια εκδήλωση που παρουσίαζε τις επιχειρήσεις του Penn και τονίζοντας μερικές από τις μεγαλύτερες επιτυχίες του πανεπιστημίου. Την προηγούμενη εβδομάδα, η Amicus Therapeutics επέκτεινε μια συνεργασία σπάνιων ασθενειών με το εργαστήριο του Wilson, δίνοντας στην εταιρεία φαρμάκων δικαιώματα σε προγράμματα γονιδιακής θεραπείας για 18 σπάνιες ασθένειες, καθώς και την πλειονότητα των 60 λυσοσωμικών διαταραχών αποθήκευσης που εργάζεται η ομάδα του Hordeaux
Το Amicus συμφώνησε επίσης να πληρώσει στο εργαστήριο του Wilson 10 εκατομμύρια δολάρια ετησίως για 5 χρόνια για να επεκτείνει το έργο του για τη βελτίωση των γονιδιακών θεραπειών και την ανάπτυξη της επόμενης γενιάς AAV. Ο Γουίλσον μετακόμισε πρόσφατα την ομάδα ανακάλυψής του σε ένα εμπορικό κτίριο στο δρόμο. Εκείνο το βράδυ του Ιουνίου, ο Τζέφρι Καστέλι, ο επικεφαλής της γονιδιακής θεραπείας στο Amicus, είπε στο πλήθος ότι η εταιρεία του θα μετακομίσει επίσης - και θα προσλάβει έως και 200 άτομα σε τρεις ορόφους.
Η Penn είναι περήφανο για την ικανότητά της να μεταφράζει το ακαδημαϊκό έργο σε φάρμακα και δεν ντρέπεται για τα οικονομικά οφέλη. "Στην Penn Medicine, είμαστε οι πιο κερδοσκοπικοί μη κερδοσκοπικοί οργανισμοί στον κόσμο", δήλωσε ο Kevin Mahoney, τότε εκλεγμένος διευθύνων σύμβουλος.
Ο ενθουσιασμός που εκφράστηκε για τις συνεργασίες ακαδημίας, πανεπιστημίων και βιομηχανίας εκείνη τη νύχτα είναι μια δραματική αλλαγή από τη διάθεση στις αρχές του αιώνα. «Όταν ήρθα για πρώτη φορά στο Penn, η συνεργασία με μια εταιρεία ήταν πολύ κακή», λέει ο Wilson. «Αυτό που έχει αλλάξει σημαντικά είναι η αξία που δίνουν τα ακαδημαϊκά ιδρύματα στη συνεργασία με τη βιομηχανία», προσθέτει. "Δεν είναι μόνο αποδεκτή αλλά ενθαρρύνεται, γιατί είναι το σωστό.
Η ηγεσία του πανεπιστημίου σίγουρα συμφωνεί. «Δεν πρόκειται να είμαστε παθητικοί συμμετέχοντες στη διαδικασία μετάφρασης του δυναμικού της επιστήμης μας σε αγαθά, προϊόντα, υπηρεσίες», λέει ο John Swartley, διευθυντής του Penn Center for Innovation. "Το εργαστήριο Wilson και η γονιδιακή θεραπεία είναι σχεδόν πρωτοφανή παραδείγματα για το πώς αυτό το δυναμικό μπορεί να μεταφραστεί σε πολλή δραστηριότητα."
Σήμερα, το κέντρο γονιδιακής θεραπείας του Wilson είναι μεγαλύτερο από ποτέ. Λέει ότι έχει περίπου 80 ανοιχτές θέσεις, συμπεριλαμβανομένων κτηνιάτρων, συγγραφέων εφαρμογών IND, ακόμη και επιστήμονες πνευματικής ιδιοκτησίας. Ο Γουίλσον έχει επεκτείνει τον εξοπλισμό του για να συμπεριλάβει τη θεραπεία RNA messenger, που είναι σαν μια προσωρινή έκδοση της γονιδιακής θεραπείας, καθώς και την επεξεργασία γονιδίων, η οποία μπορεί να κάνει ακριβείς αλλαγές στα γονίδια αντί να τα αντικαταστήσει χονδρικά.
Και η νέα του εταιρεία, Scout Bio, αναπτύσσει γονιδιακές θεραπείες για τη θεραπεία της αναιμίας, της ατοπικής δερματίτιδας και του χρόνιου πόνου στα κατοικίδια ζώα. Οι επιτυχημένες θεραπείες μπορεί να αποτελέσουν ένα βήμα για τη χρήση γονιδιακής θεραπείας σε πιο κοινές ασθένειες στον άνθρωπο.
Ο Wilson σκεφτόταν την κληρονομιά του και τι τον κράτησε αφοσιωμένο στη γονιδιακή θεραπεία όλα αυτά χρόνια. «Το κίνητρό μου ήταν να βοηθήσω τους ασθενείς λόγω των πρώτων μου εμπειριών ως γιατρούς, οπότε αυτός είναι ο οδηγός μου», λέει. "Αλλά το πάθος μου είναι η επιστήμη."
Ωστόσο, ο Jesse Gelsinger - ένα παιδί που δεν γνώρισε ποτέ - είναι αναπόφευκτο κομμάτι της κληρονομιάς του Wilson. Η ιστορία του Τζέσε είναι το θέμα των κεφαλαίων βιβλίων για τη βιοηθική και μια μελέτη περίπτωσης σε περιοδικά νομικής.
Πριν από δύο χρόνια, όταν η κόρη του Paul Gelsinger πήρε μεταπτυχιακό μάθημα γενετικής στο Πανεπιστήμιο της Αριζόνα, ο καθηγητής της χρησιμοποίησε την ιστορία του Jesse ως παράδειγμα της επιστήμης που πήγε στραβά και της έλλειψης ενημερωμένης συναίνεσης. "Είναι τόσο εκπληκτικό το πώς διατηρείται η μνήμη του και είναι τόσο ζωντανή ακόμα", λέει ο Gelsinger.
Ανάλογα με το ποιος ρωτάει, ο θάνατος του Τζέσε είτε καταλύει μια τολμηρή επανεξέταση της γονιδιακής θεραπείας είτε απλώς επιβράδυνε την αναπόφευκτη πορεία προόδου που θα είχε συμβεί με ή χωρίς τον Γουίλσον. "Νομίζω ότι πολλοί από εμάς κάθονται πίσω σε συναντήσεις σκεπτόμενοι πού θα βρισκόταν το πεδίο της γενετικής θερπείας αν δεν είχαμε περάσει αυτό το επεισόδιο", λέει ο Samulski της UNC. "Χάσαμε μια γενιά ασθενών που θα μπορούσαμε να βοηθήσουμε."
Μερικοί εξακολουθούν να ανησυχούν ότι η ιστορία θα μπορούσε να επαναληφθεί. «Έχω εφιάλτες όλη την ώρα», λέει ο Γκάο, ο οποίος είναι τώρα διευθυντής ενός κέντρου γονιδιακής θεραπείας στο Πανεπιστήμιο της Μασαχουσέτης. «Φοβάμαι, σοβαρά, ότι κινούμαστε πολύ γρήγορα, ότι οι άνθρωποι μπορεί να μην είναι αρκετά προσεκτικοί και ότι κάτι σαν τον Τζέσι Γκέλσινγκερ θα συμβεί ξανά».
«Η έρευνα έχει κίνδυνο. Τα πράγματα πάνε στραβά ", λέει ο Κάκκης του Ultragenyx "Το ερώτημα είναι, μέσα απο τη φωτιά και τη στάχτη όλων αυτών, μπορείτε να σηκωθείτε ξανά και να κάνετε κάτι για να διορθώσετε το πρόβλημα;"
πηγη
The redemption of James Wilson, gene therapy pioneer
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου